【手性药物 4.】

（4. 烟草中的手性药物—尼古丁）

       尼古丁（Nicotine），俗名烟碱，是一种有机化合物，化学式C10H14N2，化学名称 S-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶，或1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷有剧毒，是一种存在于茄科植物（茄属）中的生物碱，也是烟草的重要成分，还是N-胆碱受体激动药的代表，对N1和N2受体及中枢神经系统均有作用，以前认为没有多大的临床应用价值，现代临床医学研究发现对某些疾病有一定的应用期待。一般公认，烟叶中的主要有害的尼古丁有毒，会使人上瘾或产生依赖性，重复使用尼古丁也增加心跳速率和升高血压并降低食欲。 大剂量的尼古丁会引起呕吐以及恶心，严重时人会死亡。烟草中通常会含有尼古丁。电子烟也含有传统烟草的有害物质尼古丁。

       尼古丁是一种手性物质，在吡啶基上含有一个不对称碳原子，故应有两个手性对映体。天然提取物中 S构型（或称L构型，左旋对映体）为主要成分，且生物活性较为活跃，人工合成的尼古丁多为D/L外消旋手性物，所以它的作用功效要小于天然提取物。

 尼古丁（Nicotine）的名字，来自烟草这种植物的学名Nicotiana tabacum，而烟草的学名是以一位驻葡萄牙的法国人Jean Nicot de Villemain而命名的。

1560年时，将烟草的种子由巴西寄回巴黎，并将之推广于医疗用途。1828年，德国化学家Posselt和Reimann首次将尼古丁由烟草中分离出来。1843年，Melsens提出尼古丁的化学式。1893年，Adolf Pinner发现尼古丁的结构，1904年A. Pictet和Crepieux成功利用合成的方式得到尼古丁。

 尼古丁的作用：当尼古丁进入体内，会经由血液传送，并可通过血脑屏障，吸入后平均只需要7秒即可到达脑部。尼古丁在人体内的半衰期约为2小时。尼古丁进入身体的效率较高。肝是主要代谢尼古丁的器官，分解酶为Cytochrome P450（主要是CYP2A6，CYP2B6也可作用于尼古丁），代谢产品为可替宁（cotnine）。

 尼古丁作用于烟碱乙酰胆碱接受体，特别是自律神经上的接受器（(α1)2(β4)3）和中枢神经的接受器（(α4)2(β2)3） ，前者位于副肾髓质和其他位置，后者位于中央神经系统。低浓度时，尼古丁增加了这些接受体的活性，尼古丁对于其他神经传递物也有小量直接作用。高浓度时抑制。尼古丁可与尼古丁乙酰胆碱接受器结合，增加神经传递物的量，脑中的多巴胺增加，尼古丁实际上制造了大脑空虚感，通过吸烟等方式提高浓度后，缓解了尼古丁快速代谢所带来的空虚，给人造成吸烟可以给人自信，让人放松等虚假的幻觉，最后可能会因吸食而有成瘾的现象。烟草燃烧产生的烟中包含了单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitor），可抑制单胺氧化酶会分解单胺类神经递质，如多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT等。尼古丁会刺激交感神经，借由刺激内脏神经影响副肾髓质，释放肾上腺素。副交感神经节前纤维释放乙酰胆碱，作用在烟碱酸乙酰胆碱接受器上，使之释放肾上腺素和正肾上腺素至血液中。尼古丁与肾上腺髓质的烟碱接受器结合后，会增加血液中肾上腺素的含量。透过与接受器结合，尼古丁使细胞去极化，钙离子由钙离子通道流入，钙离子促使神经细胞以胞泌作用的方式，释出肾上腺素和正肾上腺素至血液中，血液中肾上腺素增加，造成心跳加快，血压升高，呼吸加快，就像高血糖的情形一样。可替宁是尼古丁代谢的副产物，可在血液中存留48小时，可作为检验一个人是否吸烟的物质。

一般认为，尼古丁 的致病作用有：①慢性阻塞性疾病，动脉粥样硬化等慢性炎症疾病：尼古丁促进中性粒细胞(PMNs)浸润、活化，释放炎性介质溶酶体酶、花生四烯酸及活性氧，作用于弹性蛋白、胶原蛋白，引起损伤。尼古丁通过升高胞内游离钙浓度使细胞蛋白激酶C(pkc)，Ras蛋白活化而诱导细胞间粘附因子-(ICAM-1)表达增多,促进PMNs与内皮细胞粘附，导致炎症的发生；②肺气肿：尼古丁通过抑制M细胞凋亡使肺泡内M细胞存活时间延长，M释放更多的蛋白酶和趋化因子，蛋白酶破坏肺泡壁导致肺气肿发生，趋化因子募集更多的中性粒细胞释放蛋白酶，加重了肺气肿。③肺癌：肺癌的发生与尼古丁抑制肿瘤细胞的凋亡有密切的关系,其机理与尼古丁抑制M细胞的机理相似；④收缩、损伤血管：吸烟、尼古丁、香烟提取物均可引起明显的血管收缩。⑤影响牙齿生长发育：尼古丁抑制了牙乳头间充质细胞的增值，可能造成对牙齿生长发育的影响；⑥影响甲状腺功能：吸烟可影响甲状腺功能，与甲状腺肿，自身免疫性甲状腺病，Grave眼病的发生发展有密切关系尼古丁作为烟草中的主要成分在影响甲状腺功能的机制中起一定的作用，尼古丁并不影响甲状腺激素的分泌及效用，但可刺激交感神经兴奋，从而影响甲状腺功能。

最近的医学研究试验，发现尼古丁有可能缓解和治疗多种疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病、溃疡型结肠炎、睡眠窒息、复发性口腔溃疡、子宫内膜癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、注意力不集中、精神分裂症、记忆及学习障碍、疼痛等，可能对焦虑和抑郁也有效。尼古丁在不同的浓度和条件下对人体的作用也不同，如何把握至关重要。

同时尼古丁也被开发为高效的杀虫剂、除草剂产绿色农药。

                                                                          丰都智愚河畔环境技术工作室