【手性中间体  5.】

（5.  天然源手性中间体）

       利用天然手性源来合成一些结构复杂的手性化合物, 其合成策略具有设计巧妙的艺术性。 天然手性合成子（存在于生物体内或外部产生的一种具有手性核心结构和化学活性的化合物，它可以是天然产物提取的，或人工合成的。）来源广泛, 光学纯度高, 是理想的手性源。糖类、有机酸类如(＋)-酒石酸、(＋)-乳酸、(−)- 苹果酸和(＋)-抗坏血酸等, 各种氨基酸、萜类化合物和生物碱等天然化合物在自然界非常丰富。通过设 计艺术性的合成策略, 人们利用这些天然手性合成子巧妙地合成了各种手性药物和丰富多彩的功能分子及其中间体。可以利用这些手性中间体再引导合成相应结构和相关活性的目标产物。

       例如：（1）利用阿拉伯糖来合成 L-N-乙酰神经氨酸和利用半乳糖来合成唾液酸的方法。阿拉伯糖是一个醛糖， 它开环后的醛基与氨基 化合物得到 Schiff 碱中间体， 硼酸衍生物上的乙烯基以富电子碳原子于 Schiff 碱上的碳原子发生亲核进攻，得到烯烃衍生物中间体， 氨基用酸酐保护， 总产 率 55%, de%为 99% 。 烯烃衍生物中间体与硝酮衍生物进行 1,3 偶极环加成，得到氮氧五元环化合物, 加成过程立体选择性较好, 90%的产物是立体控制的。 氮氧物五元环化合物经过脱质子化得到西佛碱中间体, 水解后即得到 L-N-乙酰神经氨酸. 采用类似的方法， 即可利用半乳糖来合成唾液酸(总见下图的技术路线）：

       （2）利用氨基酸合成苏尔卡醇(sulcatol)。苏尔卡醇(sulcatol)是小蠢虫的一种粉蠢(gnathotrichus sulcatus)的雄虫释放的聚集信息素,日本的森谦治教授利用谷氨酸途径的合成了苏尔卡醇。合成方法是在低温下下用亚硝酸处理(R)-谷氨酸(A), 得到(R)构型保持的B， B被转变成酸氯C再用硼氢化钠还原, 得到构型保持的醇D，醇D衍生的对甲苯磺酰化产物E结晶性好， 可以通过重结晶纯化， 然后再将E转变成碘化物F，用Raney镍氢化得到内酯G， 内酯G再用强还原剂异丁基氢化铝还原得到H， 最后经过Wittig反应得到(S)苏尔卡醇。采用类似的方法，可以利用(S)-谷氨酸合成(R)-苏尔卡醇。反应过程如下图。

       天然手性源合成是以天然产物为原料， 经构型保持或构型转化等有机反应合成新的手性化合物。如上所述糖类如天然甘露糖、氨基酸类作为天然手性源的例子, 其他天然手性源如有机酸(如(＋)- 酒石酸、(＋)-乳酸、(−)-苹果酸和(＋)-抗坏血酸等)、 萜类化合物都是很好的天然手性源物质， 氨基酸如脯氨酸及其相关衍生物可以做为很好的手性小分子催化剂。生物碱等手性物质在自然界含量丰富, 光学纯度高， 多为多氮杂环类结构新颖的天然产物, 为合成一些结构复杂的手性杂环药物提供了广泛的手性源, 这些手性天然产物还可衍生出许多手性催化剂和手性配体以及手性中间体。 开发研究利用天然手性源甘露糖作为起始物来合成多手性中心的药物分子中间体,  也是利用天然产物手性源合成开发中间体的一种极具前景的方法。

                               丰都智愚河畔环境技术工作室