【手性中间体  6.】

（6. 天然源的生物碱类手性中间体的开发）

      天然源的生物碱类中间体在天然源的手性改造合成中起到手性合成子、手性配体、拆分试剂等的作用，以及麻黄素类金鸡纳碱类等单萜类分子同样起到手性合成子、手性试剂、如蒎烯、莰酮等的作用。它们在进一步的改性合成中，作为中间体又可以合成目标类终极产物。比如：青蒿素半合成抗疟药（双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等）；石杉碱甲半合成抗老年痴呆药（希普林等）；鬼臼毒素半合成抗肿瘤药（依托泊苷、特尼泊苷等）。

      以青蒿素作为手性合成子、手性中间体为例，改造合成治疗疟疾效价较高的目标药物的开发历程：青蒿素对疟疾具有速效、低毒的特点，但是用后其“复燃率”很高，而且只能口服，生物利用度低，且因溶解度小而难以制成注射剂液用于抢救严重病人。1976年2月，上海药物所发现双氢青蒿素的效价比青蒿素高1倍。由于双氢青蒿素的分子中存在半缩醛的结构，性质不够稳定，而且溶解度也未见改善。后来又从双氢青蒿素出发合成了它的醚类、羧酸酯类和碳酸酯类衍生物。随之通过动物试验，发现几十个衍生物的抗疟活性几乎都高于青蒿素；其中，SM224（后命名为“蒿甲醚”）的油溶性大、性质稳定，抗疟活性是青蒿素的6倍，因而被选中为重点研究对象。1977年8月，又设计合成了10多个青蒿素衍生物；其中双氢青蒿素的琥珀酸半酯在鼠疟筛选中抗疟效价比青蒿素高3～7倍，可生成溶于水的钠盐，用于制备水溶性静脉注射剂，是救治重症疟疾的速效、方便使用的剂型。20世纪80年代初，青蒿素类单药（青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯）问世不久，经临床试验，认为双氢青蒿素是蒿甲醚和青蒿琥酯的体内活性代谢产物，而且生产成本较低，可以作为开发对象。在启动了对双氢青蒿素的抗疟药理、毒理和安全性的评价之后，结果表明双氢青蒿素具有良好的抗疟效果。

        后来的开发研究中我国学者在天然源的生物碱类中间体和单萜类天然源分子的改造合成中都取得了较为突出的研究成果。

        归纳起来，在全球药物手性化新浪潮中，我国医药化工领域的产业结构调整是不可避免的。 对我们来说，创制新药可能会遇到更多的问题，但我们瞄准手性中间体（包括过保护期的手性原料药），充分发挥我国基础化工、精细化工已有的优势，把中间体、原料药做得有声有色是完成有可能的。 只要我们真正把手性中间体抓实了、做好了，许多新特药的国产化步伐就会加快，中间体、原料药的利用渠道就会更加畅通，我国的医药化工行业的快速发展必定前途无限。

                                      丰都智愚河畔环境技术工作室